מאת: ד"ר יהודית ארונהיים*

התגבשות תרכובות כימיות במבנים גבישיים

מה הם פולימורפים?

"פולימורפיזם" מתאר את התופעה של התגבשות  תרכובת כימית במבנים גבישיים שונים.  המונח "פולימורפיזם"  - מיוונית, "פולי" – "הרבה",

"מורפי" –"צורה", כלומר, צורות גבישיות שונות של אותה התרכובת.

צורות גבישיות יכולות להתקיים במצב האנהידרי (ללא נוכחות מולקולות ממס/מים בתוך הגביש), סולבטי/הידרטי (בנוכחות מולקולות ממס/מים בתוך הגביש).  לצורך הדיון נתייחס לכולם כ"פולימורפים", למרות שלפי הספרות המקצועית, היחס בין צורות סולבטיות/הידרטיות וצורות אנהידיריות מוגדר כפסיאודו-פולימורפיזם הודות להרכב הכימי השונה.

נושא הפולימורפיזם בחומרים אורגאניים נסקר בהרחבה ע"י גופים אקדמיים.  אודות פולימורפיזם בחומרים פארמצבטיים  קיימים לא מעט מאמרים מדעיים וספרים.

לפולימורפים חשיבות מעשית שכן הופעתם עשויה לגרום לשוני בתכונותיהם הפיסיקליות. לפולימורפים שונים של אותה התרכובת עשויות להיות תכונות שונות, למרות הזהות בהרכב הכימי ובמבנה המולקולרי. לשינויים אלה עשויות להיות, במקרים מסויימים, השלכות מהותיות כאשר הפולימורפים מהוים חלק ממוצר פארמצבטי.  תכונות רבות עשויות להיות מושפעות ע"י פולימורפים שונים. להלן כמה מהתכונות החשובות שיש להן השלכה בתעשייה הפארמצבטית:

מסיסות

קצב ההמסה

היגרוסקופיות

יציבות פולימורפית

יציבות כימית

מראה חיצוני של הגביש habit))- צורת הגביש

דחיסות

טמפרטורת התכה

צפיפות

תכונות אלה עשויות להשפיע, במקרים מסוימים, על תיפקודו של החומר תוך כדי שינוע, בעת הכנת התכשיר הפארמצבטי או בתוך גוף האדם.

תופעת הפולימורפיזם זוכה, לפיכך, לתשומת לב רבה בתעשייה הפארמצבטית מצד הכימאים שממונים על פיתוח המוצר, אנשי התקינה (רגולציה) שממונים על רישום המוצר ברשויות הבריאות השונות, אנשי השיווק והפטנטים. הרלוונטיות של התופעה הזאת בתחומים השונים של התעשייה נובעת מההשלכות רבות- החשיבות שעשויות להיות לה בתחום הרפואי, כמו זמינות ביולוגית וכדומה, בתחום התפעולי כמו שינוע אבקות ותכונות BULK שונות כמו זרימות, דחיסות וכדומה ובתחום השיווקי יצירת קניין רוחני ויצירת יתרון שיווקי.

חלק גדול מהתרופות שנמצאות היום בשוק או בתהליכי פיתוח הם בעלי נטייה חזקה ליצור פולימורפים (לעיתים, פולימורפים מרובים).

.

היווצרות פולימורפים

פולימורפים נוצרים, לרוב, כתוצאה משינוי בתנאי הגיבוש בממס.  שינויים בטמפרטורה, בחישה, סוג הממס, אפילו כלי גיבוש יכולים לתרום, במקרים מסויימים, לשינוי בפולימורף שמתגבש.

מזה נובעות שתי עובדות בסיסיות:

1)     מציאתם של פולימורפים תלויה בניסיונות החיפוש אחריהם. חלק מניסיונות אלה הינם תהליכים מוכרים וידועים בתעשייה הפרמצבטית.

2)     מספר הפולימורפים המתגלים בתרכובת הינו תוצאה של המאמצים המושקעים במטרה למצוא אותם, כמובן, בכפוף לטבע החומר.

כמות הפולימורפים הקיימים בתרכובת יכול לנוע בין 0 ל-30 או יותר.

זיהוי ואיפיון

השיטות לזיהוי ואיפיון פולימורפים הם:

1)     דיפרקציית קרני-X באבקות,  שהיא השיטה העיקרית והחד-משמעית לזיהוי מבנים גבישיים שונים

2)     אנליזה תרמית -  DSC  ו-TGA

 (& Thermogravimetric Analysis ( Differential Scanning Calorimetry

 לאיפיון המצב ההידרטי/סולבטי, לאיפיון היציבות התרמית, למדידת אנתלפיית היתוך,למעקב אחרי מעברים פולימורפים, ועוד..

3)     טיטרציית Karl Fisher  / מדידת ממס שאריתי, שהיא שיטה משלימה לכימות מים או ממס בגביש.

4)     שיטות ספקטרוסקופיות - IR, raman, solid-state NMR שגם הן שיטות משלימות לזיהוי ולאיפיון של פולימורפים.

5)     דיפרקציית קרני-X של גביש יחיד שמהווה שיטה משלימה לאיפיון המבנה הגבישי ברמה הבסיסית.

6)     מיקרוסקופ אופטי שמשמש לאיפיון המראה החיצוני של הגביש, ומשלים את איפיון החומר.

השיטות שמתוארות הינן השיטות המסורתיות, שמשמשות לאיפיון פולימורפים כבר עשרות שנים.  מעבר לשכלול טכני ולשיפורים ברגישות האנליטית, אין כמעט חידושים משמעותיים בתחום. 

יציבות

פולימורפים נבדלים ביציבות התרמודינמית.  פולימורפים מטה-סטביליים הם פולימורפים שנמצאים ברמה אנרגטית גבוהה, לעומת הפולימורף היציב תרמודינמית, כלומר, הפולימורף שמצבו האנרגטי הוא הנמוך ביותר. לפולימורפים מטה-סטביליים יש נטיה להפוך לפולימורף יציב תרמודינמית.   המעבר הפולימורפי עשוי להתרחש, אם בכלל, באופנים שונים (ובקצבים שונים):

1)     מעבר לצורה הידרטית כתוצאה מספיגת הלחות שבאוויר

2)     מעבר שמתרחש במשך חיי המדף, בהשפעה של חימום, לחות וכדומה.

3)     מעבר תוך כדי הרחפה בממס ((solution-mediated transformation.

היתכנות המעבר, הקצב שלו והתנאים להתרחשותו הם נתונים שלא ניתן לחזותם מראש, אלא יש לבדוק אותם באופן ניסיוני כדי להעריך את חיי המדף של המוצר.

מעקב אחרי יציבות הפולימורפים הוא נושא שמעסיק את יצרניי התרופות, לאור הדרישות הרגולטוריות לשליטה ושמירה על מאפיינים של החומר הפעיל לאורך הזמן.

האתגרים

בעשור האחרון מספר הפולימורפים של חומרים פעילים המדווחים בספרות (בעיקר כפטנטים) גדל באופן משמעותי, עובדה המעידה על כך שהמחקר בתחום הפולימורפים מתרחב. יותר חברות פארמצבטיות משקיעות משאבים כדי למצוא, לבודד ולאפיין צורות גבישיות רבות ככל האפשר של חומר פעיל. איסוף והרחבת הידע על פולימורפים, פותח בפני יצרני התרופות אפיקים חדשים שמאפשרים לשפר את המוצר הפרמצבטי ולהביא את הפוטנציאל הטכנולוגי למימוש  מירבי .

יחד עם התרחבות המחקר ניצבים בפני  התעשייה הפארמצבטית אתגרים חדשים כגון:

1)     הצורך בשליטה על תנאי הייצור שיאפשרו לייצר את אותו הפולימורף באופן הדיר

2)     הצורך במעקב אחרי יציבות פולימורפית ומעברי פאזות.

3)     התמודדות עם דרישות מחמירות של רישום התרופה לצורך שיווקה.

4)     התמודדות מול פטנטים של מתחרים אשר מבקשים להגן על צורות גבישיות שפותחו על ידם.

אתגר הקניין הרוחני

פולימורפים עשויים להיחשב להמצאה הניתנת להגנה פטנטית. הפטנט על פולימורף עשוי לסייע  בשמירה על זכויות הקניין הרוחני . חברות התרופות שמפתחות תרופות חדשות (חברות אינובטיביות) מגינות על פולימורפים באמצעות פטנטים. היצרן הגנרי  (שמייצר תרופות שתוקף הפטנט הבסיסי שלהן פג) יכול להתמודד עם פטנטים כאלה על ידי פיתוח  פולימורף אחר של המוצר או באמצעות הצבעה על כך שהפולימורף  אינו ראוי להגנת פטנט.

סוף דבר

המחקר הפולימורפי הינו בעל אופי אקדמי אך כשמשלבים אותו עם מחקר ופיתוח באוריינטציה מעשית של פיתוח תרופות, מתווסף לו קסם מיוחד, מושך ומרתק שמספק עניין רב ואתגר אינטלקטואלי לחוקר הפארמצבטי.

                      * ד"ר אהרונהיים עומדת בראש הקבוצה העוסקת באיפיון של   

                        מצב מוצק במו"פ הגלובלי של חטיבת הכימיה, חברת טבע.